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    工藝優化中雜質來源的分析
    發布時間:2019-05-20 11:02:30 瀏覽次數:1499次

    由于每一個項目的開發過程及重點都不盡相同,在這里只是想簡單探討一下合成工藝中雜質研究的一些思路:

     

       原料SM經過四步反應、三個中間體得到API。API至少會涉及IMPA、IMPB、IMPC等雜質,其中IMPA、IMPB是已知雜質,而IMPC是未知雜質。從大類分,IMPC的產生有兩種途徑,一類是在最后一步反應條件下生成的,另一類是前步驟的殘留物質,再有就是殘留的中間體或者起始物料的雜質經過多步反應生成。

    1、由產物API生成 

    實際上這是一個反應的連續反應, 對于IMPC來說API就是是中間體,IMPC的含量往往與時間有關系。這種雜質的驗證還是比較容易的,可以取少量純度很高的API在合適的反應條件下進行破壞,如果IMPC的含量升高,這就表明IMPC確實是起源于API的進一步反應或者降解。

    例如:N烷基化反應 

    烷基或者芳香胺與溴乙烷反應生產N-乙基胺衍生物,但是N-乙基胺胺衍生物能夠與溴乙烷繼續反應得到N,N-二乙基胺衍生物,后者幾乎是無法完全避免的,或多或少都會產生。為了盡量降低后者的含量,我們可以將溴乙烷滴加到烷基或者芳香胺中,使得反應過程烷基或者芳香胺始終處于遠遠過量的狀態,多烷基化的產物自然就能降低。

    2、由中間體C生成

    對于這個生成IMPC的反應,是一個與生成API平行反應,最后一個中間體C既是API的原料,也是IMPC的原料,APIIMPC的生成就是一個競爭關系。改變APIIMPC生成比例最好方式就是通過改變反應速率常數差值,可以通過調整反應的溫度、壓力、pH值、溶劑類型等參數來實現。

    例如:酮的肟化反應 

    假定上述反應中,酮的肟化反應以生成反式產物為主,但是順式產物或多或少都是存在的。由于肟化反應涉及極性中間體,故反應對溶劑極性、pH值、溫度十分敏感。我們應該選擇大極性的溶劑,體系pH值應當維持在適當的范圍,溫度也應該選擇合理的參數。

    3、由殘留的SM、AB生成 

    任何一個化學反應中,產物中通常都會有原料的殘留,這些物質可能在下一步參與反應生成雜質,離的越近的中間體越有可能殘留。中間體C殘留B的可能性最大,越往前的中間體殘留的可能性越小,此處就以殘留的B為例進行說明。

    這種雜質的來源很好判斷,只要我們認為加大最后一步反應中B的含量,考察一下IMPC的變化即可得出結論。如果IMPC含量與中間體B的含量之間有正相關性,很大程度上說明IMPC是由B生成的;如果B的含量與IMPC的含量之間沒有什么相關性,那么IMPC多半與B沒有關系。

    例如:N烷基化反應中先后與溴乙烷、2-溴丙烷反應 

    烷基或者芳香胺與溴乙烷反應生成N-乙基胺化合物,繼續與2-溴丙烷反應得到N,N-乙基,異丙基胺化合物,如果N-乙基胺化合物中殘留有沒有完全反應的烷基或者芳香胺,烷基或者芳香胺將在第二步反應中與2-溴丙烷反應生成N-異丙基胺化合物,甚至是N,N-二異丙基胺化合物。為了能夠避免這種雜質的生成,提高中間體N-乙基胺化合物的純度非常關鍵,首先要使得第一步反應中的原料盡量反應完全,其次可以采用結晶、萃取等方法將中間體N-乙基胺化合物提純。

    4、雜質是中間體的雜質生成

     

    如圖所示,中間體B既能生成C,還可以生成C中的某一個雜質C1,C1在下一步反應條件下繼續反應就生成了IMPC。IMPC的直接來源是C1,但是,IMPC的源頭還是中間體B,有一些雜質的源頭甚至更遠。這是最為復雜的一種雜質,不僅要求我們認識清楚最后一步反應,還得詳細考察之前的每一步反應,追溯到雜質的真正起源,在源頭將其控制住。

    例如:對氨基苯甲酸甲酯的反應

    原料與溴乙烷、2-溴丙烷反應,最后將酯水解生成N,N-乙基,異丙基氨基苯甲酸,第一步的反應如果控制不好就會產生N,N-二乙基氨基苯甲酸甲酯,該物質可能乙酯會殘留到第二個中間體中,經過水解得到N,N-二乙基氨基苯甲酸,這個雜質的源頭就是第一個中間體中的一個雜質,想要控制這個雜質的含量就必須控制第一步反應。

    綜上所述,無論任何反應中的雜質研究,對反應過程及反應機理的分析是必不可少的。因此,只有扎實的理論基礎,才能對反應做出準確的分析及判斷,從而增加雜質分析的精準度,提高雜質研究的效率。

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